Zaskakujący Alzheimer

Chorobę Alzheimera starają się od wielu lat rozpracować sztaby naukowców, a mimo to wciąż pozostaje ona zagadką. Wydawało się na przykład, że odkryto już mechanizm jej przebiegu, ale okazało się, że wygląda on zupełnie inaczej niż sądzono. Wbrew przyjętym "pewnikom" charakterystyczne dla schorzenia zmiany w mózgu mogą pojawić się z dnia na dzień i rozwinąć w pełni w ciągu zaledwie tygodnia.

Niepotrzebny amyloid

Choroba Alzheimera jest degeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (zanik tkanki nerwowej), na którą na świecie choruje około 30 milionów osób. Nazwę zawdzięcza niemieckiemu psychiatrze i neuropatologowi Aloisowi Alzheimerowi, który jako pierwszy opisał ją w 1906 r. (określenia użył po raz pierwszy znany psychiatra Emil Kraepelin w swoim "Podręczniku psychiatrii" w 1910 r.). Choroba, która przebiega w kilku fazach, od zaburzeń pamięci i orientacji, zmian nastroju, utraty zdolności uczenia się, pojmowania, trzeźwego myślenia, zubożenie języka, poprzez problemy z wykonywaniem wyuczonych czynności (np. ruchowych, mowy), po otępienie i na koniec niemożność samodzielnego funkcjonowania, jest wynikiem degeneracji komórek mózgowych, czyli neuronów. Początek występuje zwykle po 65. roku życia, choć może wystąpić i wcześniej. Zapadalność na nią wzrasta z wiekiem: występuje ona u około 14% osób, które skończyły 65 lat, po skończeniu 80. roku życia jest diagnozowana już u 40% ludzi.

Do tej pory nieznane są przyczyny choroby ani skuteczne metody leczenia lub choćby zatrzymujące postęp (leczenie farmakologiczne koncentruje się na objawowym leczeniu zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych). Wiadomo tylko, że zmiany degeneracyjne obejmują korę mózgową, która zanika, i są ściśle związane z gromadzeniem się w mózgu substancji białkowej, tzw. amyloidu (nierozpuszczalne białko fibrylarne, którego obecność utrudnia komunikację między sobą komórek nerwowych, co w rezultacie sprawia, że nie są one w stanie pełnić swoich funkcji), która tworzy blaszki lub inaczej płytki starcze. Wokół tych płytek dochodzi do zwyrodnienia oraz obumierania neuronów, co z kolei początkuje stan zapalny.

Wyniki dokładniejszych badań zasiały jednak wśród, naukowców niepewność co do kolejności wspomnianych procesów. Zaczęto na nowo zastanawiać się, który proces jest pierwotny: czy najpierw pojawiają się płytki amyloidu powodując degenerację neuronów, czy też takie płytki gromadzą się wokół już uszkodzonych komórek (badania pokazały, że nie zawsze większa liczba płytek starczych jest równoznaczna z późniejszą fazą rozwoju choroby). Uczeni nie mogli też poradzić sobie do tej pory z określeniem roli amyloidu w procesie niszczenia zakończeń nerwowych. Za to za pewnik przyjęli, iż tworzenie się płytek amyloidu jest procesem powolnym i rozciągniętym w czasie. Jak bardzo się mylili, pokazał nowy eksperyment.

Przełomowy eksperyment

Nowe spojrzenie na Alzheimera przyniosły obserwacje poczynione w trakcie badań, jakie przeprowadzili uczeni z Washington University School of Washington. Do badań tych zastosowano najnowsze osiągnięcia techniki, w tym mikroskopię multifotonową, która pozwala przyglądać się trójwymiarowemu obrazowi wybranych mikroskopijnych fragmentów żywej tkanki mózgu.

– Badanie, jakie przeprowadziliśmy, miało na celu ustalenie porządku, w jakim zachodzą zmiany chorobowe. W przeszłości mieliśmy tylko możliwość obserwacji pojedynczych kroków. Ta mikroskopowa technologia daje nam możliwość oglądania procesu od początku do końca, przyjrzeniu się różnym zjawiskom, jakie występują, gdy dochodzi do aktywacji komórek w stanie zapalnym – tłumaczy dr neurologii Bradley T. Hyman, szef Alzheimer's Unit w Massachusetts General Hospital Institute for Neurodegenerative Disease (MIND) i lider badania USW.

Eksperyment prowadzono na myszach, u których poprzez genetyczną modyfikację zaprogramowano pojawienie się objawów choroby Alzheimera. Najpierw obserwacje prowadzone były raz w tygodniu. W momencie, gdy zauważono pierwsze złogi (drobne blaszki) amyloidu, procesowi zaczęto przyglądać się każdego dnia. Stwierdzono, że tworzenie się amyloidu jest relatywnie rzadkim wydarzeniem. Za to zupełnie nieoczekiwanie zauważono, że blaszki starcze formułują się niemal błyskawicznie, pojawiając się w ciągu doby w miejscu, gdzie poprzedniego dnia nie było jeszcze żadnych zmian. Co więcej, w ciągu tygodnia każda z blaszek rozrasta się do rozmiarów w pełni wykształconej płytki starczej.

– Formują się znacznie szybciej niż tego oczekiwaliśmy. Gdy tylko pojawią się mikroblaszki amyloidu, niemal natychmiast pojawiają się zniszczenia w pobliskich komórkach nerwowych. Tak szybki rozwój amyloidu implikuje, że coś ten proces inicjuje. Co? To następne pytanie, na które będziemy szukać odpowiedzi – mówi dr Hyman.

Poza samym rozwojem amyloidu uczeni przyglądali się procesom, jakie zachodzą w bezpośrednim otoczeniu mikropłytek. Okazuje się, że już w 24 do 48 godzin po jej pojawieniu się degeneracji zaczynają ulegać aksony, czyli wypustki przewodzące impulsy z komórek nerwowych. To zaś już w ciągu tygodnia prowadzi do poważnego uszkodzenia lub śmierci neuronów. Równocześnie w pobliżu formującej się blaszki starczej zaczynają gromadzić się komórki, które pełnią w mózgu funkcje naprawcze, czyli komórki mikrogleju. Nie zauważono jednak, by mikroglej usuwał istniejące już blaszki. Wydaje się za to, że jego pojawienie się ogranicza ich wzrost.

Eksperymet odpowiada na jeszcze jedno pytanie: czy płytki amyloidu mogą formować się wyłącznie w pobliżu naczyń krwionośnych? Istnieją raporty mówiące, iż każdy obszar tworzenia się blaszek amyloidu "zasilany" jest z pobliskiego naczynia krwionośnego. Wygląda na to, że jest to nieprawda.

– Wyniki badań mają fundamentalne znaczenie dla poznania procesu rozwoju choroby Alzheimera. Być może już niedługo uda się powstrzymać gwałtowny rozwój przyrost blaszek amyloidu, a to będzie pierwszym krokiem do opracowania skutecznego leku na tę chorobę – uważa dr Hyman.

Podobnie uważa niezależny ekspert w dziedzinie chorób neurodegeneracyjnych, dr Sam Gandy, który jest prezesem Alzheimer's Association Medical and Scientific Advisory Council.

– Obserwacja rozwijającej się dynamicznie w rzeczywistym czasie patologii choroby jest ekstremalnie ekscytującym krokiem do przodu. Jej wynik uwierdza nas w przekonaniu, że lek antyamyloidowy jest strategią w pełni racjonalną, że atak na płytki amyloidu pomoże komórkom nerwowym – mówi dr Gandy.

Dr Hyman podkreśla, że formacja płytek amyloidu nie jest jedyną zmianą w mózgu związaną z chorobą Alzheimera. W przypadku tego schorzenia obserwuje się również zmiany (nadmierną agregację) białka tau, które normalnie odpowiada za poprawne funkcjonowanie komórek nerwowych mózgu. Białko to może ulegać zniekształceniom, które prowadzą do destrukcji komórek nerwowych.